Summary

El protocolo de estrés leve crónico impredecible para inducir la Anhedonia en ratones

Published: October 24, 2018
doi:

Summary

Aquí presentamos el protocolo de estrés leve crónico impredecible en ratones. Este protocolo induce un depresivo-como el fenotipo a largo plazo y permite evaluar la eficacia de los antidepresivos putativos en la reversión de los déficits depresivos-como comportamiento y neuromolecular.

Abstract

La depresión es una condición muy frecuente e incapacitante, sólo parcialmente dirigida por farmacoterapias actuales. La falta de respuesta al tratamiento de muchos pacientes solicita la necesidad de desarrollar nuevas alternativas terapéuticas y para comprender mejor la etiología del trastorno. Modelos preclínicos con méritos traslacionales son rudimentarios para esta tarea. Aquí presentamos un protocolo para el método de estrés leve crónico impredecible (UCMS) en ratones. En este protocolo, ratones adolescentes están expuestos crónicamente a intercambio impredecibles estrés leve. Que se asemeja a la patogenia de la depresión en los seres humanos, exposición de estrés durante el sensible período de la adolescencia de ratones instiga un depresivo-como fenotipo evidente en la edad adulta. UCMS puede utilizarse para las sesiones de los antidepresivos en la variedad de comportamientos depresivos y neuromolecular índices. Entre las pruebas más importantes para evaluar comportamiento depresivo en los roedores es la prueba de preferencia de sacarosa (SPT), que refleja la anhedonia (síntoma de la base de la depresión). El SPT se presentará también en el presente Protocolo. La capacidad de UCMS inducir anhedonia, instigar déficits conductuales a largo plazo y revocación de estos déficits mediante tratamiento crónico (pero no agudo) con antidepresivos fortalece la validez del protocolo comparado con otros protocolos de animales para inducir comportamientos depresivos.

Introduction

Desorden depresivo importante (MDD) es una condición debilitante, que se ha indicado como la 11th de causa de carga global de enfermedad1, con una prevalencia durante la vida de 11 – 16%2,3. MDD se ha asociado con impedimentos severos en pacientes funcionamiento social y ocupacional, menor calidad de vida, numerosos trastornos físicos y mentales y mayor riesgo de mortalidad4,5,6 , 7. hay varios farmacoterapias eficaces y las intervenciones psicológicas para MDD; sin embargo, más de la tercera parte de los pacientes no alcanzan la remisión con las opciones terapéuticas existentes8,9,10,11. Por lo tanto, mejor asignación de la fisiopatología de la MDD y el desarrollo de nuevos fármacos están siendo de suma importancia. Para hacer frente a estas necesidades de modelos animales de tareas científicamente validadas para ser utilizados.

El estrés leve crónico impredecible (UCMS) es un paradigma roedor famoso utilizado para inducir depresión y ansiedad como comportamientos12,13,14,15. El objetivo principal de UCMS es generar déficits conductuales (por ejemplo, anhedonia y desesperanza conductual12,15) en ratones y ratas y promover la proyección de posibles agentes terapéuticos farmacológicos. El procedimiento fue introducido por primera vez por Katz16 y posteriormente desarrollado por Willner17,18, rindiendo grandes resultados conductuales y neurobiológicos rememorando sintomatología depresiva12. Fue diseñado inicialmente para las ratas y luego acomodó a ratones13,19. En el procedimiento, animales adolescentes están expuestos crónicamente a diferentes estresores leves impredecibles. Posteriormente, se administran agentes farmacológicos. Se obtienen los índices conductuales y biológicos a la terminación del tratamiento. Uno de los más destacados ensayos realizados tras UCMS es la prueba de preferencia de sacarosa (SPT). El SPT se basa en preferencia innata de los roedores de la solución azucarada en vez de agua y es ampliamente reconocida como un modelo traslacional esencial para la evaluación de la anhedonia12,18,20, 21 (que es un síntoma de la base en la depresión humana22,23).

Al entrar en la cuarta década desde su introducción, UCMS se ha aplicado en ratones y ratas en innumerables estudios. La mayoría de estos estudios emplearon UCMS como método para inducir comportamientos depresivos12,13,21,24. Los estudios también han utilizado el modelo para generar anxiogenic efectos25,26,27,28,29. Preferencias de sacarosa y la sacarina son las pruebas principales para evaluar anhedonia siguiendo UCMS12,18,30,31,32,33. Otras medidas de resultado notable que muy están incorporados en la literatura UCMS son: la suspensión de la cola prueba (TST)28,34,35, test de natación forzada (FST)28,34 , 36 , 37 (ambos miden estrés afrontamiento/comportamiento desesperación), la prueba de campo abierto (OFT; medición de conducta exploratoria, ansiedad-como comportamiento y actividad locomotriz)25,28,38, el elevado Además de laberinto (EPM; medición ansiedad-como comportamiento)25,39,40 y pruebas adicionales de medición comportamientos depresivos, ansiedad-como comportamiento, funcionamiento cognitivo y comportamiento social12 . Administración crónica de antidepresivos tricíclicos (TCAs; imipramina35,41,42,43, desipramina18,44,45 ), antidepresivos tetracíclicos (TeCAs; maprotilina46,47, mianserin48), inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS, fluoxetina46,47,49 , escitalopram30,50, paroxetina51,52), melatonina43,49, Agomelatina53, el inhibidor de ácido graso amida hidrolasa (FAAH) URB59754 y varios compuestos naturales30,37,50,55,56,57,58 han sido demostrado para invertir los síntomas inducidos por UCMS depresivo y ansiedad-como. En general, estos efectos terapéuticos no han sido obtenidos mediante tratamientos agudo12 (por ejemplo, paroxetina51,52, imipramina53,54,59 ,60, fluoxetina53, Agomelatina53, URB59754, brofaromina60).

La exposición de estrés durante la infancia y adolescencia es un factor de riesgo importante para la formación anterior de MDD (entre varios otros trastornos psiquiátricos) en la edad adulta61,62,63. Eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA) es el principal sistema neuroendocrino, regulación de la respuesta bio-conductuales al estrés64. Estrés a largo plazo durante los periodos sensibles del desarrollo neurológico de la infancia y adolescencia que dañen el equilibrio del eje HPA. Puede provocar un estado de mayor activación simpática, reactividad desequilibrada y hypercortisolemia duradera a través del estado de reposo; por lo tanto, haciendo vulnerable a la depresión o psicopatologías relacionadas con la ansiedad65,66,67,68personas. UCMS traduce adecuadamente esta patogenesia: tensión aplicación en ratones ‘ adolescencia induce una susceptibilidad como depresivos a largo plazo. Por otra parte, los déficits conductuales inducidos por UCMS, está sustentada por alteraciones significativas en la HPA axis funcionamiento (p. ej., causando una reducción en el factor neurotrófico derivado del cerebro hippocampal [BDNF; una proteína altamente implicada en el equilibrio el eje HPA69,70]30, o por alterar la regulación de la secreción de corticosterona a la sangre71,72), en similitud a la fisiopatología en los seres humanos12, 50,73.

UCMS tiene varias características, reforzando un modelo para la depresión: por ejemplo, (i) la obtención de anhedonia (que se considera un endofenotipos de MDD23,74); (ii) UCMS permite evaluar gran variedad de comportamientos depresivos como desesperación conductual, conducta social reducida, deterioro en el estado de la piel y más34; y (iii) crónica (2-4 semanas), pero no aguda, administración de antidepresivos siguientes exposición de estrés podría producir un efecto terapéutico prolongado paralelo al efecto obtenido en pacientes humanos por los mismos agentes30,75 ,76,77.

Estas características refuerzan la validez de UCMS comparado con otros modelos animales de depresión. La FST78 y el79 del TST son dos modelos que se utilizan para inducir o para evaluar el comportamiento depresivo. Como modelos para inducir comportamientos depresivos tienen claras deficiencias en comparación con UCMS; no sugerirán el cambios de comportamiento a largo plazo y podría simplemente reflejar un ajuste de la tensión aguda en lugar de producir una manifestación depresiva como artículo76.

Un alternativo modelo animal de depresión es el modelo social de la derrota. A diferencia de la FST y el TST este modelo (como UCMS) requieren la aplicación de estrés crónico (id est [es decir], la recurrente sujeción del animal social aversivo encuentros con homólogos dominantes)76,77 , 80 , 81 , 82. la principal ventaja del modelo social de la derrota es que emplea estímulos sociales como factores estresantes, reflejando así el papel del estrés psicosocial en la patogenia de la depresión humana. Similar a UCMS, el modelo social de la derrota provoca a largo plazo comportamientos depresivos y alteraciones neuroendocrinas. Otra vez paralelo al UCMS, podría revertirse el déficit social inducida por la derrota vía crónica pero no aguda, la administración de antidepresivos. En general, hay gran soporte para la utilización de UCMS y derrota social como los aparatos para la investigación de la fisiopatología de la depresión76,77,81,82 . Sin embargo, un déficit importante del modelo social de la derrota es que podría ser aplicado únicamente en roedores macho, las hembras no presentan suficiente comportamiento agresivo hacia uno a83. En contraste, UCMS ha demostrado para producir varios efectos depresivos en ambos ratones machos y hembras34.

El estrés leve crónico predecible (PCMS) es otro modelo de roedor que impone un régimen de exposición recurrente diaria a moderación estrés28,84,85,86,87. Varios estudios han demostrado que PCMS aumentó de28,de comportamientos ansiedad87; Aunque hay contradictorios informes de capacidad de PCMS vis-á-vis inducir comportamientos depresivos a largo plazo. A diferencia de UCMS, PCMS ha producido resultados menos satisfactorios refiriéndose a su capacidad para inducir un estado similar al anhedónico28,84,86. Esto es consistente con la fenomenología humana, en que impredecible estresores son más perjudiciales que predecible los88.

Protocol

Todos los métodos aquí descritos han sido aprobados por el cuidado institucional de animales y uso Comisión de Colegio académico Tel-Aviv-Yaffo. 1. los animales Uso pre-adolescente (es decir, 3 semanas de edad) Instituto de cáncer Research (ICR) marginado ratones machos. Aleatorizar ratones a dos grupos de igual tamaño tensión (UCMS vs ingenuo). Utilice 15 ratones por grupo de tratamiento (p. ej.: si hay 3 farmacológico grupos de tratamiento utiliz…

Representative Results

Para corroborar la eficacia del procedimiento UCMS para inducir déficits de tipo depresivo, se llevó a cabo un control de la manipulación. Ratones ICR marginado machos fueron asignados aleatoriamente a las condiciones UCMS o ingenuos (4 semanas, como se describe en el protocolo de 2.2). Posteriormente, el SPT (6 días, como se describe en el protocolo 4) fue administrado para evaluar si los ratones después de experimentar UCMS demostraron déficits hedónicos. Poco después, ratones f…

Discussion

Cuanto MDD es un trastorno muy debilitante generalizado, sólo parcialmente abordado por las opciones terapéuticas actuales, la búsqueda científica para los tratamientos mejor sigue siendo un problema apremiante. Junto con las innovaciones en técnicas psicológicas, farmacoterapias adicionales se requiere para la gran parte de los pacientes que no responden a los fármacos existentes. Meticulosos modelos animales de depresión son el elemento clave en esta tarea. Estos modelos facilitan proyecciones para antidepresiv…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Los autores desean agradecer a Gali Breuer por su asistencia en la producción de vídeo. Esta investigación fue apoyada por el Ministerio de Israel de ciencia, tecnología y espacio (grant no. 313552), por el Instituto Nacional de Psicobiología en Israel (NIPI-208-16-17b) y por la Fundación UNED.

Materials

Heating lamp Ikea AA-19025-3
Heating pillow Sachs EF-188B
Mice restrainer
Portable electronic balance (*.** g)
Standard rubber stopper, size 5 Ancare #5.5R To avoid spillage during SPT
Straight open drinking tube (2.5") Ancare OT-100 To avoid spillage during SPT (insert drinking tube into rubber stopper)
2% sucrose solution
50ml conical centrifuge tube For the SPT
Pre-adolescent (approximately 20-days old) ICR outbred mice Envigo Hsd:ICR (CD-1)

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Cite This Article
Burstein, O., Doron, R. The Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Inducing Anhedonia in Mice. J. Vis. Exp. (140), e58184, doi:10.3791/58184 (2018).

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