Summary

Het Protocol van de onvoorspelbare chronische milde Stress voor inducerende Anhedonie in muizen

Published: October 24, 2018
doi:

Summary

Hier presenteren we het onvoorspelbare chronische milde stress-protocol in muizen. Dit protocol induceert een langdurig depressieve-achtige fenotype en kan beoordelen van de werkzaamheid van vermeende antidepressiva in het omkeren van de gedrags- en neuromolecular depressieve-achtige tekorten.

Abstract

Depressie is een zeer bekende en invaliderende aandoening, slechts gedeeltelijk aangepakt door de huidige farmacotherapieën. Het gebrek aan respons op behandeling door veel patiënten vraagt de noodzaak om nieuwe therapeutische alternatieven te ontwikkelen en de etiologie van de aandoening beter te begrijpen. Pre-klinische modellen met translationeel verdiensten zijn rudimentaire voor deze taak. Hier presenteren we een protocol voor de onvoorspelbare chronische milde stress (UCMS) methode in muizen. In dit protocol worden adolescent muizen chronisch blootgesteld aan het uitwisselen van onvoorspelbare milde stressoren. Die lijkt op de pathogenese van depressie bij de mens, stress blootstelling in de gevoelige periode van muizen adolescentie brandt zal er gezet een depressieve-achtige fenotype duidelijk in de volwassenheid. UCMS kan worden gebruikt voor vertoningen van antidepressiva op de verscheidenheid van depressieve-achtig gedrag en neuromolecular indices. Onder de meer prominente proeven te beoordelen is depressieve-achtig gedrag bij knaagdieren de sacharose voorkeur test (SPT), die Anhedonie (core symptoom van depressie weerspiegelt). De SPT zal ook worden gepresenteerd in dit protocol. Het vermogen van UCMS induceren Anhedonie, aanzetten tot langdurige gedrags tekorten en inschakelen van de omkering van deze tekorten via chronische (maar niet acute) behandeling met antidepressiva versterkt de looptijd van het protocol de in vergelijking met andere dierlijke protocollen voor inducerende depressieve-achtig gedrag.

Introduction

Depressieve stoornis (MDD) is een invaliderende aandoening, die is aangegeven als de 11th oorzaak van globale last van ziekte1, met een “ooit” van 11 – 16%2,3. MDD heeft gepaard met een ernstige beperking op patiënten maatschappelijke en beroepsintegratie werking, verminderde kwaliteit van leven, talrijke geestelijke en lichamelijke stoornissen en verhoogd risico op mortaliteit4,5,6 , 7. er zijn verschillende effectieve farmacotherapieën en psychologische interventies voor de MDD; echter, meer dan de derde van de patiënten niet bereiken verlossing met de bestaande therapeutische opties8,9,10,11. Daarom beter in kaart brengen van de pathofysiologie van MDD en ontwikkeling van nieuwe medicijnen zijn nog steeds erg belangrijk. Om deze taken wetenschappelijk gevalideerd diermodellen moet worden gebruikt.

Onvoorspelbare chronische milde stress (UCMS) is een gerenommeerde knaagdier paradigma gebruikt voor het opwekken van depressieve – en angst-achtig gedrag12,13,14,15. Het hoofddoel van UCMS is voor het genereren van gedrags tekorten (zoals Anhedonie en gedrags wanhoop12,15) in muizen en ratten, en bevordering van zeefresten voor potentiële therapeutische farmacologische agenten. De procedure werd voor het eerst geïntroduceerd door Katz16 en vervolgens ontwikkeld door Willner17,18, enorme gedrags en neurobiologische resultaten depressieve symptomatology12herinneringen oplevert. Het was oorspronkelijk ontworpen voor ratten en later ondergebracht te muizen13,19. In de procedure, worden de adolescent dieren chronisch blootgesteld aan verschillende onvoorspelbare milde stressoren. Vervolgens, worden farmacologische agenten beheerd. Gedrags- en biologische indexcijfers worden verkregen bij beëindiging van de behandeling. Een van de prominentere proeven na UCMS is detest voorkeur sacharose (SPT). De SPT is gebaseerd op knaagdieren aangeboren voorkeur voor de gezoete oplossing in plaats van water en wordt algemeen erkend als een essentieel translationeel model voor de beoordeling van Anhedonie12,18,20, 21 (dat is een symptoom van de kern in menselijke depressie22,23).

Bij het invoeren van de vierde tien jaar sinds de invoering ervan, is UCMS vereffend op muizen en ratten in talloze studies. De meeste van deze studies werkzaam UCMS als een methode voor het opwekken van depressieve-achtig gedrag12,13,21,24. Studies hebben ook ingezet voor het model voor het genereren van anxiogenic effecten25,26,27,28,29. Sacharose en sacharine voorkeuren zijn de belangrijkste tests gebruikt om te beoordelen Anhedonie UCMS12,18,30,31,32,33na. Andere maatregelen van de opmerkelijke resultaten die zeer in UCMS literatuur opgenomen zijn zijn: de staart schorsing testen (TST)28,34,35, het gedwongen zwemmen test (FST)28,34 , 36 , 37 (beide meten stress omgaan/gedrags wanhoop), het open veldtest (OFT; meten verkennend gedrag, angst-achtig gedrag en motorische activiteit)3828,25,, de verhoogde Plus doolhof (EPM; meten angst-achtig gedrag)25,39,40 en aanvullende tests meten van depressieve-achtig gedrag, angst-achtig gedrag, cognitieve functioneren en sociaal gedrag12 . Chronische toediening van tricyclische antidepressiva (TCAs; imipramine35,41,42,43, desipramine18,44,45 ), tetracyclic antidepressiva (TeCAs; maprotiline46,47, mianserin48), selectieve serotonine heropname remmers (SSRI’s; fluoxetine46,47,49 , escitalopram30,50, paroxetine51,52), melatonine43,49, middel53, het vetzuur amide hydrolase (FAAH) remmer URB59754 en verscheidene natuurlijke verbindingen30,37,50,55,56,,57,58 geweest aangetoond om om te keren de UCMS-geïnduceerde depressieve – en angst-achtige symptomen. Over het algemeen zijn deze therapeutische effecten niet verkregen via acute behandelingen12 (b.v., paroxetine51,52, imipramine53,54,59 ,60, fluoxetine53, middel53, URB59754, brofaromine60).

Stress blootstelling tijdens de kindertijd en adolescentie is een belangrijke risicofactor voor de voorste vorming van MDD (onder verschillende andere psychiatrische stoornissen) in volwassenheid61,62,,63. De hypothalamische-hypofyse-bijnier (HPA) as is een grote neuro-endocriene systeem reguleren de bio-gedragsmatige reactie aan stress64. Langdurige stress gevoelige neurodevelopmental perioden van de kindertijd en adolescentie schaadt het evenwicht van de HPA-as. Het kan provoceren een staat van verbeterde sympathiek activering, onevenwichtige reactiviteit en hypercortisolemia duurzame via de rusttoestand; waardoor personen kwetsbaar zijn voor de depressie of angst-gerelateerde psychopathologies65,66,,67,68. UCMS adequaat vertaalt deze pathogenese: benadrukken van toepassing tijdens de muizen ‘ adolescentie induceert een langdurig depressieve-achtige gevoeligheid. Bovendien zijn de gedrags tekorten geïnduceerd door UCMS, underlain door significante wijzigingen in de HPA as functionerende (bijvoorbeelddoor het veroorzaken van een reductie in hippocampal hersenen-afgeleide neurotrophic factor [BDNF; een proteïne zeer betrokken bij het evenwicht van de HPA-as69,70]30, of door afbreuk te doen aan de regulering van de secretie van de corticosterone tot en met het bloed71,72), in de gelijkenis met de pathofysiologie in mens12, 50,,73.

UCMS beschikt over verschillende versterking functies als een model voor depressie: bv (i) de verdieping van Anhedonie (die geldt een endophenotype van de MDD23,74); (ii) UCMS kan beoordelen van de grote verscheidenheid van depressieve-achtig gedrag zoals gedrags wanhoop, verminderde sociaal gedrag, achteruitgang van bont toestand in en meer34; en (iii) chronische (2-4 weken), maar niet acute, beheer van antidepressiva na stress blootstelling een langdurige therapeutisch effect parallel aan het effect verkregen in menselijke patiënten door de dezelfde agenten30,75 produceren kan ,76,77.

Deze functies versterken de geldigheid van UCMS in vergelijking met andere diermodellen van depressie. De FST78 en de TST79 zijn twee modellen die worden gebruikt voor het opwekken van of naar depressieve-achtig gedrag beoordelen. Als modellen voor inducerende depressieve-achtig gedrag hebben duidelijke tekortkomingen ten opzichte van UCMS; ze doen niet gedragsmatige veranderingen op lange termijn wordt gevraagd en misschien slechts weerspiegelen een aanpassing van acute stress in plaats van rendement van een duurzaam depressieve-achtige manifestatie76.

Een alternatieve diermodel voor depressie is het model van sociale nederlaag. In tegenstelling tot de FST en de TST dit model (zoals UCMS) vereist de toepassing van chronische stress (id est [namelijk], de terugkerende onderwerping van het dier aan de aversieve sociale ontmoetingen met dominante tegenhangers)76,77 , 80 , 81 , 82. het belangrijkste voordeel van het sociale nederlaag model is dat het sociale prikkels werkzaam als stressoren, dus als gevolg van de rol van psychosociale stress in de pathogenese van menselijke depressie. Net als bij UCMS, het model van sociale nederlaag lokt langdurig depressieve-achtig gedrag en neuro-endocriene wijzigingen. Wederom parallel aan UCMS, de sociale nederlaag-geïnduceerde tekorten kunnen worden teruggedraaid via chronische, maar niet acute, beheer van antidepressiva. Over het geheel genomen is er ruime steun voor het gebruik van UCMS zowel sociale nederlaag als pre-klinische toestellen voor het onderzoek naar de pathofysiologie van depressie76,77,81,82 . Een grote tekort van de sociale nederlaag model is echter dat het alleen kan worden toegepast op mannelijke knaagdieren, zoals vrouwtjes geen voldoende agressief gedrag naar elkaar83vertonen. Productiestappen, UCMS is aangetoond dat het aantal depressieve-achtige effecten op zowel mannelijke en vrouwelijke muizen34hebben.

Voorspelbare chronische milde stress (PCMS) is een andere knaagdieren model dat wordt afgedwongen door een regime van dagelijks terugkerende blootstelling aan terughoudendheid stress28,84,85,86,87. Verschillende studies hebben aangetoond dat PCMS angst-achtig gedrag28,87 toegenomen; Alhoewel, er zijn tegenstrijdige verslagen vis-à-vis PCMS capaciteit voor het opwekken van langdurig depressieve-achtig gedrag. In tegenstelling tot UCMS, heeft PCMS minder bevredigende resultaten verwijzen naar haar vermogen voor het opwekken van een anhedonic-achtige toestand28,84,86opgeleverd. Dit strookt met de menselijke fenomenologie, waarin onvoorspelbare stressoren schadelijker dan voorspelbare ones88 zijn.

Protocol

Alle methoden die hier worden beschreven zijn goedgekeurd door het institutionele Animal Care en gebruik Comité van de academische College Tel-Aviv-Yaffo. 1. dieren Gebruik pre adolescent (dat wil zeggen, 3 weken oud) Instituut van kanker onderzoek (ICR) outbred mannelijke muizen. Randomize muizen aan twee even grote stress groep (UCMS vs. naïef). Gebruik van 15 muizen per behandeling groep (bijvoorbeeld: als er 3 farmacologische behandeling groepen gebr…

Representative Results

Om de doeltreffendheid van de procedure UCMS voor inducerende depressieve-achtige tekorten te bevestigen, werd een controle van de manipulatie uitgevoerd. Mannelijke ICR outbred muizen werden willekeurig toegewezen aan UCMS of naïef voorwaarden (4 weken, zoals beschreven in protocol 2.2). Vervolgens werd de SPT (6 dagen, zoals beschreven in het Protocol nr. 4) toegediend om te beoordelen of muizen na het ondergaan van UCMS aangetoond hedonistische tekorten. Kort daarna muizen werden opge…

Discussion

Zover MDD een wijdverspreide zeer invaliderende aandoening is, slechts gedeeltelijk aangepakt door huidige therapeutische opties, is de wetenschappelijke zoektocht naar betere behandelingen nog steeds een dringende kwestie. Samen met innovaties in psychologische technieken zijn aanvullende farmacotherapieën nodig voor het grote gedeelte van patiënten die niet op de bestaande geneesmiddelen reageren. Zorgvuldige diermodellen voor depressie zijn het belangrijkste element in deze taak. Dergelijke modellen zeefresten voor …

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

De auteurs bedank Gali Breuer voor haar hulp bij de videoproductie. Dit onderzoek werd gesteund door de Israël ministerie van wetenschap, technologie & ruimte (subsidie nr. 313552), door het National Institute for Psychobiologie in Israël (NIPI-208-16-17b) en door de Open University Foundation.

Materials

Heating lamp Ikea AA-19025-3
Heating pillow Sachs EF-188B
Mice restrainer
Portable electronic balance (*.** g)
Standard rubber stopper, size 5 Ancare #5.5R To avoid spillage during SPT
Straight open drinking tube (2.5") Ancare OT-100 To avoid spillage during SPT (insert drinking tube into rubber stopper)
2% sucrose solution
50ml conical centrifuge tube For the SPT
Pre-adolescent (approximately 20-days old) ICR outbred mice Envigo Hsd:ICR (CD-1)

References

  1. Murray, C. J., et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet. 380 (9859), 2197-2223 (2010).
  2. Bromet, E., et al. Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode. BMC Medicine. 9, (2011).
  3. Kessler, R. C., et al. The Epidemiology of Major Depressive Disorder. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 289 (23), 3095 (2003).
  4. Doom, J. R., Haeffel, G. J. Teasing apart the effects of cognition, stress, and depression on health. American Journal of Health Behavior. 37 (5), 610-619 (2013).
  5. Mykletun, A., Bjerkeset, O., Øverland, S., Prince, M., Dewey, M., Stewart, R. Levels of anxiety and depression as predictors of mortality: The HUNT study. British Journal of Psychiatry. 195 (2), 118-125 (2009).
  6. Moussavi, S., Chatterji, S., Verdes, E., Tandon, A., Patel, V., Ustun, B. Depression, chronic diseases, and decrements in health: results from the World Health Surveys. Lancet. 370 (9590), 851-858 (2007).
  7. Otte, C., et al. Major depressive disorder. Nature Reviews Disease Primers. 2, (2016).
  8. Rush, A. J., et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: A STAR*D report. Amerian Journal of Psychiatry. 163 (11), 1905-1917 (2006).
  9. Cuijpers, P., Karyotaki, E., Weitz, E., Andersson, G., Hollon, S. D., Van Straten, A. The effects of psychotherapies for major depression in adults on remission, recovery and improvement: A meta-analysis. Journal of Affective Disorder. 159, 118-126 (2014).
  10. Lam, R. W., et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder. Canadian Journal of Psychiatry. 61 (9), 510-523 (2016).
  11. Kupfer, D. J., Frank, E., Phillips, M. L. Major depressive disorder: New clinical, neurobiological, and treatment perspectives. Lancet. 379 (9820), 1045-1055 (2012).
  12. Willner, P. Chronic mild stress (CMS) revisited: Consistency and behavioural- neurobiological concordance in the effects of CMS. Neuropsychobiology. 52 (2), 90-110 (2005).
  13. Surget, A., Belzung, C. Unpredictable chronic mild stress in mice. Experimental Animal Model in Neurobehavior Research. , 79-112 (2009).
  14. Hoffman, K. L. 2 -What can animal models tell us about depressive disorders?. Modelling Neuropsychiatric Disorder in Laboratory Animals. , (2016).
  15. Cryan, J. F., Holmes, A. The ascent of mouse: advances in modelling human depression and anxiety. Nature Review Drug Discovery. 4 (9), 775-790 (2005).
  16. Katz, R. J., Roth, K. A., Carroll, B. J. Acute and chronic stress effects on open field activity in the rat: Implications for a model of depression. Neuroscience and Biobehavior Reviews. 5 (2), 247-251 (1981).
  17. Willner, P. The validity of animal models of depression. Psychopharmacology (Berlin). 83 (1), 1-16 (1984).
  18. Willner, P., Towell, A., Sampson, D., Sophokleous, S., Muscat, R. Reduction of sucrose preference by chronic unpredictable mild stress, and its restoration by a tricyclic antidepressant. Psychopharmacology (Berlin). 93 (3), 358-364 (1987).
  19. Ducottet, C., Belzung, C. Behaviour in the elevated plus-maze predicts coping after subchronic mild stress in mice. Physiology and Behavior. 81 (3), 417-426 (2004).
  20. Treadway, M. T., Zald, D. H. Reconsidering anhedonia in depression: Lessons from translational neuroscience. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 35 (3), 537-555 (2011).
  21. Pothion, S., Bizot, J. C., Trovero, F., Belzung, C. Strain differences in sucrose preference and in the consequences of unpredictable chronic mild stress. Behavioural Brain Research. 155 (1), 135-146 (2004).
  22. American Psychiatric Association. . Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th Edition (DSM-5). , (2013).
  23. Pizzagalli, D. A. Depression, stress, and anhedonia: toward a synthesis and integrated model. Annual Review Clinical Psychology. 10, 393-423 (2014).
  24. Nollet, M., Le Guisquet, A. -. M., Belzung, C. Models of depression: unpredictable chronic mild stress in mice. Current Protocols in Pharmacology. , (2013).
  25. Doron, R., Lotan, D., Rak-Rabl, A., Raskin-Ramot, A., Lavi, K., Rehavi, M. Anxiolytic effects of a novel herbal treatment in mice models of anxiety. Life Science. 90 (25-26), 995-1000 (2012).
  26. Rössler, A. S., Joubert, C., Chapouthier, G. Chronic mild stress alleviates anxious behaviour in female mice in two situations. Behavioural Processes. 49 (3), 163-165 (2000).
  27. Maslova, L. N., Bulygina, V. V., Markel, A. L. Chronic stress during prepubertal development: Immediate and long-lasting effects on arterial blood pressure and anxiety-related behavior. Psychoneuroendocrinology. 27 (5), 549-561 (2002).
  28. Zhu, S., Shi, R., Wang, J., Wang, J. -. F., Li, X. -. M. Unpredictable chronic mild stress not chronic restraint stress induces depressive behaviours in mice. Neuroreport. 25 (14), 1151-1155 (2014).
  29. Bondi, C. O., Rodriguez, G., Gould, G. G., Frazer, A., Morilak, D. A. Chronic unpredictable stress induces a cognitive deficit and anxiety-like behavior in rats that is prevented by chronic antidepressant drug treatment. Neuropsychopharmacology. 33 (2), 320-331 (2008).
  30. Burstein, O., et al. Escitalopram and NHT normalized stress-induced anhedonia and molecular neuroadaptations in a mouse model of depression. PLoS One. 12 (11), (2017).
  31. Willner, P., Muscat, R., Papp, M. Chronic mild stress-induced anhedonia: A realistic animal model of depression. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 16 (4), 525-534 (1992).
  32. Papp, M., Willner, P., Muscat, R. An animal model of anhedonia: attenuation of sucrose consumption and place preference conditioning by chronic unpredictable mild stress. Psychopharmacology (Berlin). 104 (2), 255-259 (1991).
  33. Kumar, B., Kuhad, A., Chopra, K. Neuropsychopharmacological effect of sesamol in unpredictable chronic mild stress model of depression: Behavioral and biochemical evidences. Psychopharmacology (Berlin). 214 (4), 819-828 (2011).
  34. Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Effects of unpredictable chronic mild stress on anxiety and depression-like behavior in mice. Behavioral Brain Research. 175 (1), 43-50 (2006).
  35. Ibarguen-Vargas, Y., et al. Deficit in BDNF does not increase vulnerability to stress but dampens antidepressant-like effects in the unpredictable chronic mild stress. Behavioral Brain Research. 202 (2), 245-251 (2009).
  36. Luo, D. D., An, S. C., Zhang, X. Involvement of hippocampal serotonin and neuropeptide Y in depression induced by chronic unpredicted mild stress. Brain Research Bulletin. 77 (1), 8-12 (2008).
  37. Bhutani, M. K., Bishnoi, M., Kulkarni, S. K. Anti-depressant like effect of curcumin and its combination with piperine in unpredictable chronic stress-induced behavioral, biochemical and neurochemical changes. Pharmacolology and Biochemistry Behavior. 92 (1), 39-43 (2009).
  38. Lin, Y. H., Liu, A. H., Xu, Y., Tie, L., Yu, H. M., Li, X. J. Effect of chronic unpredictable mild stress on brain-pancreas relative protein in rat brain and pancreas. Behavior Brain Research. 165 (1), 63-71 (2005).
  39. Cox, B. M., Alsawah, F., McNeill, P. C., Galloway, M. P., Perrine, S. A. Neurochemical, hormonal, and behavioral effects of chronic unpredictable stress in the rat. Behavior Brain Research. 220 (1), 106-111 (2011).
  40. Lagunas, N., Calmarza-Font, I., Diz-Chaves, Y., Garcia-Segura, L. M. Long-term ovariectomy enhances anxiety and depressive-like behaviors in mice submitted to chronic unpredictable stress. Hormones and Behavior. 58 (5), 786-791 (2010).
  41. Papp, M., Klimek, V., Willner, P. Parallel changes in dopamine D2 receptor binding in limbic forebrain associated with chronic mild stress-induced anhedonia and its reversal by imipramine. Psychopharmacology (Berlin). 115 (4), 441-446 (1994).
  42. Harkin, A., Houlihan, D. D., Kelly, J. P. Reduction in preference for saccharin by repeated unpredictable stress in mice and its prevention by imipramine. Journal of Psychopharmacology. 16 (2), 115-123 (2002).
  43. Detanico, B. C., et al. Antidepressant-like effects of melatonin in the mouse chronic mild stress model. European Journal of Pharmacology. 607 (1-3), 121-125 (2009).
  44. Kubera, M., et al. Prolonged desipramine treatment increases the production of interleukin-10, an anti-inflammatory cytokine, in C57BL/6 mice subjected to the chronic mild stress model of depression. Journal of Affective Disorder. 63 (1-3), 171-178 (2001).
  45. Moreau, J. L., Jenck, F., Martin, J. R., Mortas, P., Haefely, W. E. Antidepressant treatment prevents chronic unpredictable mild stress-induced anhedonia as assessed by ventral tegmentum self-stimulation behavior in rats. European Neuropsychopharmacoly. 2 (1), 43-49 (1992).
  46. Muscat, R., Papp, M., Willner, P. Reversal of stress-induced anhedonia by the atypical antidepressants, fluoxetine and maprotiline. Psychopharmacology (Berlin). 109 (4), 433-438 (1992).
  47. Yalcin, I., Belzung, C., Surget, A. Mouse strain differences in the unpredictable chronic mild stress: a four-antidepressant survey. Behavioural Brain Research. 193 (1), 140-143 (2008).
  48. Moreau, J. L., Bourson, A., Jenck, F., Martin, J. R., Mortas, P. Curative effects of the atypical antidepressant mianserin in the chronic mild stress-induced anhedonia model of depression. Journal of Psychiatry Neuroscience. 19 (1), 51-56 (1994).
  49. Kopp, C., Vogel, E., Rettori, M. C., Delagrange, P., Misslin, R. The effects of melatonin on the behavioural disturbances induced by chronic mild stress in C3H/He mice. Behavioural Pharmacology. 10 (1), 73-83 (1999).
  50. Doron, R., et al. Escitalopram or novel herbal mixture treatments during or following exposure to stress reduce anxiety-like behavior through corticosterone and BDNF modifications. PLoS One. 9 (4), (2014).
  51. Elizalde, N., et al. Long-lasting behavioral effects and recognition memory deficit induced by chronic mild stress in mice: Effect of antidepressant treatment. Psychopharmacology (Berlin). 199 (1), 1-14 (2008).
  52. Casarotto, P. C., Andreatini, R. Repeated paroxetine treatment reverses anhedonia induced in rats by chronic mild stress or dexamethasone. European Neuropsychopharmacology. 17 (11), 735-742 (2007).
  53. Papp, M., Gruca, P., Boyer, P. -. A., Mocaër, E. Effect of agomelatine in the chronic mild stress model of depression in the rat. Neuropsychopharmacology. 28 (4), 694-703 (2003).
  54. Bortolato, M., et al. Antidepressant-like activity of the fatty acid amide hydrolase inhibitor URB597 in a rat model of chronic mild stress. Biological Psychiatry. 62 (10), (2007).
  55. Liu, Y., et al. Antidepressant-like effects of tea polyphenols on mouse model of chronic unpredictable mild stress. Pharmacology Biochemistry Behavior. 104 (1), 27-32 (2013).
  56. Dai, Y., et al. Metabolomics study on the anti-depression effect of xiaoyaosan on rat model of chronic unpredictable mild stress. Journal of Ethnopharmacology. 128 (2), 482-489 (2010).
  57. Zhang, D., Wen, X. S., Wang, X. Y., Shi, M., Zhao, Y. Antidepressant effect of Shudihuang on mice exposed to unpredictable chronic mild stress. Jouranl of Ethnopharmacology. 123 (1), 55-60 (2009).
  58. Li, Y. C., et al. Antidepressant-like effects of curcumin on serotonergic receptor-coupled AC-cAMP pathway in chronic unpredictable mild stress of rats. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 33 (3), 435-449 (2009).
  59. Monleon, S., Parra, A., Simon, V. M., Brain, P. F., D’Aquila, P., Willner, P. Attenuation of sucrose consumption in mice by chronic mild stress and its restoration by imipramine. Psychopharmacology (Berlin). 117 (4), 453-457 (1995).
  60. Papp, M., Moryl, E., Willner, P. Pharmacological validation of the chronic mild stress model of depression. European Journal of Pharmacology. 296 (2), 129-136 (1996).
  61. Jansen, K., et al. Childhood trauma, family history, and their association with mood disorders in early adulthood. Acta Psychiatrica Scandinavica. (4), (2016).
  62. Kessler, R. C. THE EFFECTS OF STRESSFUL LIFE EVENTS ON DEPRESSION. Annual Review of Psychology. 48 (1), 191-214 (1997).
  63. Brady, K. T., Back, S. E. Childhood trauma, posttraumatic stress disorder, and alcohol dependence. Alcohol Research. 34 (4), 408-413 (2012).
  64. Pariante, C. M., Lightman, S. L. The HPA axis in major depression: classical theories and new developments. Trends in Neurosciences. 31 (9), 464-468 (2008).
  65. De Bellis, M. D., et al. Developmental traumatology part I: biological stress systems. Biological Psychiatry. 45 (10), 1259-1270 (1999).
  66. de Kloet, E. R., Joëls, M., Holsboer, F. Stress and the brain: from adaptation to disease. Nature Reviews Neurosciences. 6 (6), 463-475 (2005).
  67. Heim, C., Newport, D. J., Mletzko, T., Miller, A. H., Nemeroff, C. B. The link between childhood trauma and depression: Insights from HPA axis studies in humans. Psychoneuroendocrinology. 33 (6), 693-710 (2008).
  68. Trickett, P. K., Noll, J. G., Susman, E. J., Shenk, C. E., Putnam, F. W. Attentuation of cortisol across development for victims of sexual abuse. Developmental Psychopathology. 22 (1), 165-175 (2010).
  69. Bremne, J. D., Vermetten, E. Stress and development: behavioral and biological consequences. Developmental Psychopathology. 13 (3), 473-489 (2001).
  70. Nestler, E. J., Barrot, M., DiLeone, R. J., Eisch, A. J., Gold, S. J., Monteggia, L. M. Neurobiology of depression. Neuron. 34 (1), 13-25 (2002).
  71. Liu, D., et al. Resveratrol reverses the effects of chronic unpredictable mild stress on behavior, serum corticosterone levels and BDNF expression in rats. Behavioural and Brain Research. 264, 9-16 (2014).
  72. Silberman, D. M., Wald, M., Genaro, A. M. Effects of chronic mild stress on lymphocyte proliferative response. Participation of serum thyroid hormones and corticosterone. Int Immunopharmacol. 2 (4), 487-497 (2002).
  73. Bielajew, C., Konkle, A. T., Merali, Z. The effects of chronic mild stress on male Sprague-Dawley and Long Evans rats: I. Biochemical and physiological analyses. Behavioural and Brain Research. 136 (2), 583-592 (2002).
  74. Vrieze, E., et al. Dimensions in major depressive disorder and their relevance for treatment outcome. Journal of Affective Disorder. 155 (1), 35-41 (2014).
  75. Doron, R., et al. A novel herbal treatment reduces depressive-like behaviors and increases BDNF levels in the brain of stressed mice. Life Sciences. 94 (2), 151-157 (2014).
  76. Nestler, E. J., Hyman, S. E. Animal models of neuropsychiatric disorders. Nature Neurosciences. 13 (10), 1161-1169 (2010).
  77. Yan, H. -. C., Cao, X., Das, M., Zhu, X. -. H., Gao, T. -. M. Behavioral animal models of depression. Neuroscience Bulletin. 26 (4), 327-337 (2010).
  78. Yankelevitch-Yahav, R., Franko, M., Huly, A., Doron, R. The Forced Swim Test as a Model of Depressive-like Behavior. Journal of Visualized Experiment. (97), (2015).
  79. Cryan, J. F., Mombereau, C., Vassout, A. The tail suspension test as a model for assessing antidepressant activity: Review of pharmacological and genetic studies in mice. Neurosciences and Biobehavioral Reviews. 29 (4-5), 571-625 (2005).
  80. Berton, O., et al. Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress. Science. 80 (5762), 864-868 (2006).
  81. Krishnan, V., Nestler, E. J. Animal models of depression: Molecular perspectives. Current Topics in Behavioral Neurosciences. 7 (1), 121-147 (2011).
  82. Belzung, C., Lemoine, M. Criteria of validity for animal models of psychiatric disorders: focus on anxiety disorders and depression. Biology of Mood and Anxiety Disorder. 1 (1), 9 (2011).
  83. Björkqvist, K. Social defeat as a stressor in humans. Physiology and Behavior. 73 (3), 435-442 (2001).
  84. Parihar, V. K., Hattiangady, B., Kuruba, R., Shuai, B., Shetty, A. K. Predictable chronic mild stress improves mood, hippocampal neurogenesis and memory. Molecular Psychiatry. 16 (2), 171-183 (2011).
  85. Haile, C. N., GrandPre, T., Kosten, T. A. Chronic unpredictable stress, but not chronic predictable stress, enhances the sensitivity to the behavioral effects of cocaine in rats. Psychopharmacology (Berlin). 154 (2), 213-220 (2001).
  86. Suo, L., et al. Predictable chronic mild stress in adolescence increases resilience in adulthood. Neuropsychopharmacology. 38 (8), 1387-1400 (2013).
  87. Gameiro, G. H., et al. Nociception- and anxiety-like behavior in rats submitted to different periods of restraint stress. Physiology and Behavior. 87 (4), 643-649 (2006).
  88. Anisman, H., Matheson, K. Stress, depression, and anhedonia: Caveats concerning animal models. Neuroscience and Biobehavioural Reviews. 29 (4-5), 525-546 (2005).
  89. Carr, W. J., Martorano, R. D., Krames, L. Responses of mice to odors associated with stress. J Comp Physiol Psychol. 71, 223-228 (1970).
  90. Zalaquett, C., Thiessen, D. The effects of odors from stressed mice on conspecific behavior. Physiology and Behavior. 50 (1), 221-227 (1991).
  91. Burstein, O., Shoshan, N., Doron, R., Akirav, I. Cannabinoids prevent depressive-like symptoms and alterations in BDNF expression in a rat model of PTSD. Progess in Neuro-Psychopharmacology Biological psychiatry. 84 (Part A), 129-139 (2018).
  92. Hedrich, H. J., Nicklas, W. Housing and Maintenance. Lab Mouse. , 521-545 (2012).
  93. Molendijk, M. L., Spinhoven, P., Polak, M., Bus, B. A. A., Penninx, B. W. J. H., Elzinga, B. M. Serum BDNF concentrations as peripheral manifestations of depression: evidence from a systematic review and meta-analyses on 179 associations (N=9484). Molecular Psychiatry. 19 (7), 791-800 (2014).
  94. Chen, B., Dowlatshahi, D., MacQueen, G. M., Wang, J. F., Young, L. T. Increased hippocampal BDNF immunoreactivity in subjects treated with antidepressant medication. Biological Psychiatry. 50 (4), 260-265 (2001).
  95. Tye, K. M., et al. Dopamine neurons modulate neural encoding and expression of depression-related behaviour. Nature. 493 (7433), 537-541 (2013).
  96. Hamani, C., et al. Deep brain stimulation reverses anhedonic-like behavior in a chronic model of depression: Role of serotonin and brain derived neurotrophic factor. Biological Psychiatry. 71 (1), 30-35 (2012).
  97. Hill, M. N., Hellemans, K. G. C., Verma, P., Gorzalka, B. B., Weinberg, J. Neurobiology of chronic mild stress: Parallels to major depression. Neuroscience and Biobehavior Reviews. 36 (9), 2085-2117 (2012).
  98. Kasch, K. L., Rottenberg, J., Ba Arnow, ., Gotlib, I. H. Behavioral activation and inhibition systems and the severity and course of depression. Journal of Abnormal Psychology. 111 (4), 589-597 (2002).
  99. Faull, J. R., Halpern, B. P. Reduction of sucrose preference in the hamster by gymnemic acid. Physiology and Behavior. 7 (6), 903-907 (1971).
  100. Moreau, J. -. L., Scherschlicht, R., Jenck, F., Martin, J. R. Chronic mild stress-induced anhedonia model of depression; sleep abnormalities and curative effects of electroshock treatment. Behavioural Pharmacology. 6 (7), 682-687 (1995).
  101. Blier, P. Optimal use of antidepressants: when to act?. J Psychiatry Neurosci. 34 (1), 80 (2009).
  102. Frazer, A., Benmansour, S. Delayed pharmacological effects of antidepressants. Mol Psychiatry. 7, S23-S28 (2002).
  103. Can, A., Dao, D. T., Terrillion, C. E., Piantadosi, S. C., Bhat, S., Gould, T. D. The Tail Suspension Test. Journal of Visualized Experiments. (58), (2011).
  104. Song, L., Che, W., Min-wei, W., Murakami, Y., Matsumoto, K. Impairment of the spatial learning and memory induced by learned helplessness and chronic mild stress. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 83 (2), 186-193 (2006).
  105. Mao, Q. Q., Ip, S. P., Ko, K. M., Tsai, S. H., Che, C. T. Peony glycosides produce antidepressant-like action in mice exposed to chronic unpredictable mild stress: Effects on hypothalamic-pituitary-adrenal function and brain-derived neurotrophic factor. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 33 (7), 1211-1216 (2009).
  106. Lutz, C. M., Linder, C. C., Davisson, M. T. Strains, Stocks and Mutant Mice. Lab Mouse. , 37-56 (2012).
  107. Yalcin, I., Aksu, F., Belzung, C. Effects of desipramine and tramadol in a chronic mild stress model in mice are altered by yohimbine but not by pindolol. European Journal of Pharmacology. 514 (2-3), 165-174 (2005).
  108. Van Boxelaere, M., Clements, J., Callaerts, P., D’Hooge, R., Callaerts-Vegh, Z. Unpredictable chronic mild stress differentially impairs social and contextual discrimination learning in two inbred mouse strains. PLoS One. 12 (11), (2017).
  109. Nadler, J. J., et al. Automated apparatus for quantitation of social approach behaviors in mice. Genes, Brain Behavior. 3 (5), 303-314 (2004).
  110. Girard, I., Garland, T. Plasma corticosterone response to acute and chronic voluntary exercise in female house mice. Journal of Applied Physiology. 92 (4), 1553-1561 (2002).
  111. Gumuslu, E., et al. The antidepressant agomelatine improves memory deterioration and upregulates CREB and BDNF gene expression levels in unpredictable chronic mild stress (UCMS)-exposed mice. Drug Target Insights. 2014 (8), 11-21 (2014).
  112. Willner, P., Golembiowska, K., Klimek, V., Muscat, R. Changes in mesolimbic dopamine may explain stress-induced anhedonia. Psychobiology. 19 (1), 79-84 (1991).
  113. Peng, Y. L., Liu, Y. N., Liu, L., Wang, X., Jiang, C. L., Wang, Y. X. Inducible nitric oxide synthase is involved in the modulation of depressive behaviors induced by unpredictable chronic mild stress. Journal of Neuroinflammation. 9, (2012).
  114. Liu, B., et al. Icariin exerts an antidepressant effect in an unpredictable chronic mild stress model of depression in rats and is associated with the regulation of hippocampal neuroinflammation. Neuroscience. 294, 193-205 (2015).
  115. Yalcin, I., Aksu, F., Bodard, S., Chalon, S., Belzung, C. Antidepressant-like effect of tramadol in the unpredictable chronic mild stress procedure: Possible involvement of the noradrenergic system. Behavioural Pharmacology. 18 (7), 623-631 (2007).
  116. Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Functional implications of decreases in neurogenesis following chronic mild stress in mice. Neuroscience. 150 (2), 251-259 (2007).
  117. Simchon-Tenenbaum, Y., Weizman, A., Rehavi, M. Alterations in brain neurotrophic and glial factors following early age chronic methylphenidate and cocaine administration. Behav Brain Research. 282, 125-132 (2015).
  118. Hnasko, R. . ELISA: Methods and Protocols. , (2015).
  119. Watanabe, S. Social factors modulate restraint stress induced hyperthermia in mice. Brain Research. 1624, 134-139 (2015).
  120. Mineur, Y. S., Prasol, D. J., Belzung, C., Crusio, W. E. Agonistic behavior and unpredictable chronic mild stress in mice. Behaviour Genetics. 33 (5), 513-519 (2003).
  121. Frisbee, J. C., Brooks, S. D., Stanley, S. C., d’Audiffret, A. C. An Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Instigating Depressive Symptoms, Behavioral Changes and Negative Health Outcomes in Rodents. Journal of Visualized Experiments. (106), (2015).
  122. Westenbroek, C., Ter Horst, G. J., Roos, M. H., Kuipers, S. D., Trentani, A., Den Boer, J. A. Gender-specific effects of social housing in rats after chronic mild stress exposure. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 27 (1), 21-30 (2003).
  123. Bartolomucci, A., et al. Individual housing induces altered immuno-endocrine responses to psychological stress in male mice. Psychoneuroendocrinology. 28 (4), 540-558 (2003).
  124. Võikar, V., Polus, A., Vasar, E., Rauvala, H. Long-term individual housing in C57BL/6J and DBA/2 mice: Assessment of behavioral consequences. Genes, Brain and Behavior. 4 (4), (2005).
  125. Krohn, T. C., Sørensen, D. B., Ottesen, J. L., Hansen, A. K. The effects of individual housing on mice and rats: a review. Animal Welfare. 15 (4), 343-352 (2006).

Play Video

Cite This Article
Burstein, O., Doron, R. The Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Inducing Anhedonia in Mice. J. Vis. Exp. (140), e58184, doi:10.3791/58184 (2018).

View Video