تقييم نتائج الأساسي في نموذج الخنزير من احتشاء عضلة القلب الحاد
Summary
تقييم نتائج موثوقة ودقيقة هو المفتاح لترجمة العلاجات قبل السريرية في العلاج السريري. تصف هذه الورقة كيفية تقييم المعلمات الثلاث النتيجة الأولية ذات الصلة سريريا من أداء القلب وتلف في خنزير الحاد نموذج احتشاء عضلة القلب.
Abstract
Mortality after acute myocardial infarction remains substantial and is associated with significant morbidity, like heart failure. Novel therapeutics are therefore required to confine cardiac damage, promote survival and reduce the disease burden of heart failure. Large animal experiments are an essential part in the translational process from experimental to clinical therapies. To optimize clinical translation, robust and representative outcome measures are mandatory. The present manuscript aims to address this need by describing the assessment of three clinically relevant outcome modalities in a pig acute myocardial infarction (AMI) model: infarct size in relation to area at risk (IS/AAR) staining, 3-dimensional transesophageal echocardiography (TEE) and admittance-based pressure-volume (PV) loops. Infarct size is the main determinant driving the transition from AMI to heart failure and can be quantified by IS/AAR staining. Echocardiography is a reliable and robust tool in the assessment of global and regional cardiac function in clinical cardiology. Here, a method for three-dimensional transesophageal echocardiography (3D-TEE) in pigs is provided. Extensive insight into cardiac performance can be obtained by admittance-based pressure-volume (PV) loops, including intrinsic parameters of myocardial function that are pre- and afterload independent. Combined with a clinically feasible experimental study protocol, these outcome measures provide researchers with essential information to determine whether novel therapeutic strategies could yield promising targets for future testing in clinical studies.
Introduction
فشل القلب مع انخفاض الكسر القذفي (HFrEF) يشكل نحو 50٪ من جميع حالات فشل القلب، مما يؤثر على ما يقدر بنحو 1-2٪ من الناس في العالم الغربي 1. لها السبب الأكثر انتشارا هو احتشاء عضلة القلب الحاد (AMI). كما انخفض معدل وفيات حادة بعد AMI بشكل كبير نتيجة لزيادة الوعي وتحسين خيارات العلاج، تحول التركيز نحو عقابيل المزمن. الكائن أبرز HFrEF 2،3. جنبا إلى جنب مع زيادة تكاليف الرعاية الصحية 4، والوباء المتنامي من فشل القلب يشدد على ضرورة التشخيص والعلاجات الجديدة، والتي يمكن دراستها في نموذج الخنازير متعدية للغاية من إعادة سلبي بعد AMI كما هو موضح سابقا 5.
وغالبا ما تستخدم على حد سواء، والمحددات (على سبيل المثال، حجم احتشاء) والوظيفية تقييم (على سبيل المثال، تخطيط صدى القلب) من إعادة سلبي لاختبار فعالية العلاجات الجديدة، مشيرا إلى الحاجة ليختلططرق iable وغير مكلفة نسبيا. والهدف من هذه الورقة هو لتلبية هذه الحاجة عن طريق إدخال تدابير هامة وموثوق بها نتيجة لاختبار فعالية في نموذج الخنزير من احتشاء عضلة القلب الحاد. وتشمل هذه حجم احتشاء (IS) فيما يتعلق المنطقة في خطر (AAR)، 3D عبر المرئ تخطيط صدى القلب (3D-تى) ومفصلة على أساس قبول حجم الضغط (PV) اكتساب حلقة.
حجم احتشاء هو المحدد الرئيسي لإعادة سلبي والبقاء على قيد الحياة بعد AMI 6. على الرغم من ضخه في الوقت المناسب من عضلة القلب الدماغية قد إنقاذ العضلية المصابين عكسية والحد من حجم احتشاء، ضخه في حد ذاته يسبب ضررا إضافيا من خلال توليد الاكسدة واستجابة التهابية غير متناسبة (إصابة نقص التروية ضخه (IRI)) 7. وبالتالي، تم التعرف المعهد الجمهوري الدولي باعتباره هدفا علاجيا واعدا. وكميا القدرة علاجات جديدة لتقليل حجم احتشاء من خلال تقييم حجم احتشاء في علاقةإلى المنطقة في خطر (AAR). AAR الكمي إلزامي لتصحيح التباين بين الأفراد في علم التشريح التاجي من النماذج الحيوانية، كما AAR أكبر يؤدي إلى أكبر المطلق حجم احتشاء. منذ يرتبط حجم احتشاء مباشرة إلى أداء القلب وانقباض عضلة القلب، يمكن أن الاختلافات في AAR تؤثر دراسة مقاييس النتائج بغض النظر عن طرق العلاج 8.
ثلاثي الأبعاد تخطيط صدى القلب عبر المريء (3D-تى) هو وسيلة غير مكلفة وآمنة وموثوقة، والأهم من ذلك، ينطبق سريريا لقياس وظيفة القلب غير جراحية. في حين تخطيط صدى القلب عبر الصدر (TTE) صور تقتصر على وجهات النظر 2D الطويلة مجاور للقص ومحور القصير في الخنازير 9، 3D-تى يمكن استخدامها للحصول صورا كاملة 3-الأبعاد من البطين الأيسر. وبالتالي، فإنه لا يتطلب تقريبية الرياضية من البطين الأيسر (LV) مجلدات مثل حكم سيمبسون المعدلة في 10. وهذه الأخيرة لا يرقى إلى المراسلتقدير ectly كميات LV بعد LV إعادة عرض بسبب عدم وجود هندسة أسطواني 11. وعلاوة على ذلك، 3D-تى هو الأفضل على تخطيط صدى القلب النخابية كما أنها لا تتطلب تدخلات جراحية، التي لوحظت لممارسة تأثيرات من أمراض القلب في النموذج الحالي 12. على الرغم من أن استخدام 2D-قمزة لتقييم وظيفة عضلة القلب وقد وصفت قبل 13،14، والقيود المتعلقة الهندسة البطين مماثلة لتلك التي لوحظت في 2D-تتيه وتعتمد على مدى LV التجديد. وبالتالي، أكبر احتشاء (وبالتالي كلما زاد احتمال فشل القلب)، القياسات 2D أكثر عرضة تصبح معيبة افتراضات هندسية صحيحة وكلما زادت الحاجة إلى تقنيات 3D.
ومع ذلك، فإن معظم طرائق التصوير محدودة في قدرتها على تقييم الخصائص الفنية الجوهرية لعضلة القلب. PV حلقات توفير هذه المعلومات الإضافية ذات الصلة، وبالتالي حصولهم هووصفت بالتفصيل أدناه.
Protocol
Representative Results
Discussion
إعادة عرض القلب واعتمادا إلى حد كبير على عضلة القلب حجم احتشاء ونوعية احتشاء عضلة القلب إصلاح 6،26. لتقييم السابق بطريقة موحدة، تقدم هذا المخطوط وسيلة أنيقة في الجسم الحي ضخ ايفانز الأزرق جنبا إلى جنب مع فيفو السابقين TTC تلطيخ، والتي تم التحقق من صحتها ?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The authors gratefully acknowledge Marlijn Jansen, Joyce Visser, Grace Croft, Martijn van Nieuwburg, Danny Elbersen and Evelyn Velema for their excellent technical support during the animal experiments.
Materials
| 3-dimensional transesophageal echocardiography | |||
| iE33 ultrasound device | Philips | – | |
| X7-2t transducer | Philips | – | |
| Aquasonic® 100 ultrasound transmission gel | Parker Laboratories Inc. | 01-34 | Alternative product can be used |
| Battery handle type C (laryngoscope handle) | Riester | 12303 | |
| Ri-Standard Miller blade MIL 4 (laryngoscope blade) | Riester | 12225 | |
| Qlab 10.0 (3DQ Advanced) analysis software | Philips | – | |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Pressure-volume loop acquisition | |||
| Cardiac defibrillator | Philips | ||
| 0.9% saline | Braun | ||
| 8F Percutaneous Sheath Introducer Set | Arrow | CP-08803 | Alternative product can be used |
| 9F Radifocus® Introducer II Standard Kit | Terumo | RS*A90K10SQ | Alternative product can be used |
| 8F Fogarty catheter | Edward Life Sciences | 62080814F | Alternative product can be used |
| 7F Criticath™ SP5107H TD catheter (Swan-Ganz) | Becton Dickinson (BD) | 680078 | Alternative product can be used |
| Ultraview SL Patient Monitor and Invasive Command Module (external cardiac output device) | Spacelabs Healthcare | 91387 | Alternative product can be used |
| ADVantage system™ | Transonic SciSense | – | |
| 7F tetra-polar admittance catheter (7.0 VSL Pigtail / no lumen) | Transonic SciSense | – | |
| Multi-channel acquisition system (Iworx 404) | Iworx | – | |
| Labscribe V2.0 analysis software | Iworx | – | Alternative product can be used |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Infarct size / area-at-risk quantification | |||
| Diathermy | – | Alternative product can be used | |
| Lebsch knife | – | Alternative product can be used | |
| Hammer | – | Alternative product can be used | |
| Bone marrow wax | Syneture | Alternative product can be used | |
| Klinkenberg scissors | – | Alternative product can be used | |
| Retractor | – | Alternative product can be used | |
| Surgical scissors | – | ||
| 7F Percutaneous Sheath Introducer Set | Arrow | CP-08703 | Alternative product can be used |
| 8F Percutaneous Sheath Introducer Set | Arrow | CP-08803 | Alternative product can be used |
| 7F JL4 guiding catheter | Boston Scientific | H749 34357-662 | Alternative product can be used |
| 8F JL4 guiding catheter | Boston Scientific | H749 34358-662 | Alternative product can be used |
| COPILOT Bleedback Control Valves | Abbott Vascular | 1003331 | Alternative product can be used |
| BD Connecta™ | Franklin Lakes | 394995 | Alternative product can be used |
| Contrast agent | Telebrix | ||
| Persuader 9 Steerable Guidewire 9 (0.014", 180 cm, straight tip), hydrophilic coating | Medtronic Inc. | 9PSDR180HS | Alternative product can be used |
| SAPPHIRE™ Coronary Dilatation Catheter (PTCA balloon suitable for the size of the particular coronary artery (2.75 – 3.25 mm)) | OrbusNeich | 103-3015 | Alternative product can be used |
| Evans Blue | Sigma-Aldrich | E2129-100G | Toxic. Alternative product can be used |
| 2,3,5-triphenyl-tetrazolium chloride (TTC) | Sigma-Aldrich | T8877-100G | Irritant. Alternative product can be used |
| 9V battery | – | – | |
| Ruler | – | – | |
| Photocamera | Sony | – | |
| ImageJ | National Institutes of Health | – | Alternative product can be used |
References
- Mosterd, A., Hoes, A. W. Clinical epidemiology of heart failure. Heart. 93 (9), 1137-1146 (2007).
- Nichols, M., et al. . European Cardiovascular Disease Statistics. , (2012).
- Krumholz, H. M., et al. Reduction in Acute Myocardial Infarction Mortality in the United States. JAMA. 302 (7), 767-773 (2010).
- Go, A. S., et al. Heart disease and stroke statistics – 2013 update: A Report from the American Heart Association. Circulation. 127 (1), (2013).
- Koudstaal, S., et al. Myocardial infarction and functional outcome assessment in pigs. J. Vis. Exp. (86), e51269 (2014).
- Chareonthaitawee, P., Christian, T. F., Hirose, K., Gibbons, R. J., Rumberger, J. A. Relation of initial infarct size to extent of left ventricular remodeling in the year after acute myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 25 (3), 567-573 (1995).
- Yellon, D. M., Hausenloy, D. J. Myocardial reperfusion injury. N. Engl. J. Med. 357 (11), 1221-1235 (2007).
- Suzuki, Y., Lyons, J. K., Yeung, A. C., Ikeno, F. In vivo porcine model of reperfused myocardial infarction: In situ double staining to measure precise infarct area/area at risk. Catheter Cardiovasc. Interv. 71 (1), 100-107 (2008).
- Weidemann, F., et al. Myocardial function defined by strain rate and strain during alterations in inotropic states and heart rate. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 283 (2), H792-H799 (2002).
- Mercier, J. C., et al. Two-dimensional echocardiographic assessment of left ventricular volumes and ejection fraction in children. Circulation. 65 (5), 962-969 (1982).
- De Jong, R., et al. Cardiac Function in a Long-Term Follow-Up Study of Moderate and Severe Porcine Model of Chronic Myocardial Infarction. Biomed. Res. Int. 2015, 1-11 (2015).
- Van Hout, G. P. J., et al. Invasive surgery reduces infarct size and preserves cardiac function in a porcine model of myocardial infarction. J. Cell. Mol. Med. , 2655-2663 (2015).
- Meybohm, P., et al. Assessment of left ventricular systolic function during acute myocardial ischemia: A comparison of transpulmonary thermodilution and transesophageal echocardiography. Minerva Anestesiol. 77 (2), 132-141 (2011).
- Gruenewald, M., et al. Visual evaluation of left ventricular performance predicts volume responsiveness early after resuscitation from cardiac arrest. Resuscitation. 82 (12), 1553-1557 (2011).
- Bolli, R., Becker, L., Gross, G., Mentzer, R., Balshaw, D., Lathrop, D. A. Myocardial protection at a crossroads: The need for translation into clinical therapy. Circ. Res. 95 (2), 125-134 (2004).
- Timmers, L., et al. Exenatide reduces infarct size and improves cardiac function in a porcine model of ischemia and reperfusion injury. J. Am. Coll. Cardiol. 53 (6), 501-510 (2009).
- Csonka, C., et al. Measurement of myocardial infarct size in preclinical studies. J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 61 (2), 163-170 (2010).
- Law, R., Katzka, D. A., Baron, T. H. Zenker’s Diverticulum. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 12 (11), 1773-1782 (2014).
- Philips Healthcare. . QLAB 10.0 Quick Card: 3DQ and 3DQ Adv measurements guide. , (2013).
- Transonic. . ADV500 Pressure-Volume Measurement System Use and Care Manual, version 5. , (2006).
- Schramm, W. Is the cardiac output obtained from a Swan-Ganz catheter always zero?. J. Clin. Monit. Comput. 22 (6), 431-433 (2008).
- iWorx. . LabScribe 3: Software Manual for Pressure-Volume Analyses. , (2014).
- Hueper, W. C., Ichniowski, C. T. Toxicopathologic studies on the dye T-1824. Arch. Surg. 48 (1), 17-26 (1944).
- Van Hout, G. P. J., et al. Admittance-based pressure-volume loops versus gold standard cardiac magnetic resonance imaging in a porcine model of myocardial infarction. Physiol. Rep. 2 (4), 1-9 (2014).
- Burkhoff, D., Mirsky, I., Suga, H. Assessment of systolic and diastolic ventricular properties via pressure-volume analysis: a guide for clinical, translational, and basic researchers. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. Heart Circ. Physiol. 289 (2), H501-H512 (2005).
- Frangogiannis, N. G. The inflammatory response in myocardial injury, repair, and remodelling. Nat. Rev. Cardiol. 11 (5), 255-265 (2014).
- Fishbein, M., et al. Early phase acute myocardial infarct size quantification: validation of the triphenyl tetrazolium chloride tissue enzyme staining technique. Am. Heart. J. 101 (5), 593-600 (1981).
- Arslan, F., et al. Treatment with OPN-305, a humanized anti-toll-like receptor-2 antibody, reduces myocardial ischemia/reperfusion injury in pigs. Circ. Cardiovasc. Interv. 5 (2), 279-287 (2012).
- Meyns, B., Stolinski, J., Leunens, V., Verbeken, E., Flameng, W. Left ventricular support by Catheter-Mountedaxial flow pump reduces infarct size. J. Am. Coll. Cardiol. 41 (7), 1087-1095 (2003).
- Khalil, P. N., et al. Histochemical assessment of early myocardial infarction using 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride in blood-perfused porcine hearts. J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 54 (3), 307-312 (2006).
- Gardner, B. I., Bingham, S. E., Allen, M. R., Blatter, D. D., Anderson, J. L. Cardiac magnetic resonance versus transthoracic echocardiography for the assessment of cardiac volumes and regional function after myocardial infarction: an intrasubject comparison using simultaneous intrasubject recordings. Cardiovasc. Ultrasound. 7, 38 (2009).
- Santos-Gallego, C., et al. 3D-Echocardiography Demonstrates Excellent Correlation With Cardiac Magnetic Resonance for Assessment of Left Ventricular Function and Volumes in a Model of Myocardial Infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 59 (13), E1564 (2012).
- Keith Jones, ., W, , et al. Peripheral nociception associated with surgical incision elicits remote nonischemic cardioprotection via neurogenic activation of protein kinase C signaling. Circulation. 120, S1-S9 (2009).
- Gross, G. J., Baker, J. E., Moore, J., Falck, J. R., Nithipatikom, K. Abdominal Surgical Incision Induces Remote Preconditioning of Trauma (RPCT) via Activation of Bradykinin Receptors (BK2R) and the Cytochrome P450 Epoxygenase Pathway in Canine Hearts. Cardiovasc. Drugs Ther. 25 (6), 517-522 (2011).
- Van Hout, G. P. J., de Jong, R., Vrijenhoek, J. E. P., Timmers, L., Duckers, H. J., Hoefer, I. E. Admittance-based pressure-volume loop measurements in a porcine model of chronic myocardial infarction. Exp. Physiol. 98 (11), 1565-1575 (2013).
- Sunagawa, K., Maughan, W. L., Burkhoff, D., Sagawa, K. Left ventricular interaction with arterial load studied in isolated canine ventricle. Am. J. Physiol. 245 (5 Pt 1), H773-H780 (1983).
- Steendijk, P., Baan, J., Der Velde, E. T. V. a. n., Baan, J. Effects of critical coronary stenosis on global systolic left ventricular function quantified by pressure-volume relations during dobutamine stress in the canine heart. J. Am. Coll. Cardiol. 32 (3), 816-826 (1998).
