다발성 경화증 재발 데이터로 입증 된 계절 변화의 삼각 모델링하는 방법

Summary

Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude.

Abstract

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to 55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 clinical centers across 20 countries located in both hemispheres. Central to the success of this method was the strategic use of plot analysis to guide and corroborate the statistical regression modelling. Initial plot analysis was necessary for establishing realistic hypotheses regarding the presence and structural form of seasonal and latitudinal influences on relapse probability and then testing the performance of the resultant models. Trigonometric regression was then necessary to quantify these relationships, adjust for important confounders and provide a measure of certainty as to how plausible these associations were. Synchronization of graphing techniques with regression modelling permitted a systematic refinement of models until best-fit convergence was achieved, enabling novel inferences to be made regarding the independent influence of both season and latitude in predicting relapse onset timing in MS. These methods have the potential for application across other complex disease and epidemiological phenomena suspected or known to vary systematically with season and/or geographic location.

Introduction

다발성 경화증의 가장 일반적인 형태 (MS)는 다발성 경화증 (RRMS)를 송금대로 돌아가는된다. RRMS는 부분적 또는 완전한 회복에 따라 신경 기능의 일시적인 악화, 특징입니다. 세계적으로, MS의 발생률과 유병률 RRMS에 구체적 발생할 재발 이벤트의 빈도도 위도에 따라 변화 여부. 양쪽 반구에서 적도에서 멀리 멀어짐 ^1-3을 증가시키고, 그러한 어떤 기본적인 계절 변화가 있는지 협회는 확실하지 않다. 재발시기에 계절을 탐험 최신 연구에 독방 지리적 위치에 재발 타이밍 계절 동향 및 탐구하는 것이없는 폭 넓은 위도의 영향에 관한 추론을 제한, 단일 임상 센터로 제한되어있다. ^4-14 이러한 연구는 더 작은 샘플에 의해 제한되어왔다 크기와 스파 스 재발 데이터. 유로 임상 센터에서 열 연구의 2000 메타 분석OPE, 각각의 연구는 시즌의 발병 재발을보고 삼십가지 경우의 최소 포함 미국과 캐나다는 봄에 정점 재발와 겨울 통 ^4, 재발 발병의시기에 명확한 계절 추세를 설명 . 발병 유사 순환 연간 경향은 일본 ^(15), 스페인 ⁽¹⁶⁾ 모두에서 작은, 연구이기는하지만, 이후에 관찰되었다. 그러나, 비교 미국의 연구는이 패턴 ^(17)을 확증하는 데 실패했습니다. 지금까지 이러한 연구와 관찰은 북반구에 한정되어있다. MSBase 연구 그룹은 최근 피크 재발 확률 계절 자외선 (UVR) 트로프 ⁽¹⁸⁾ 사이의 관계에 위도의 영향뿐만 아니라 재발 발병의시기에 계절의 동향을 탐구 모두 북부와 남부 반구에서 MS의 재발의 글로벌 대형 데이터 세트를 분석 . 이 방법의 핵심은 삼각 회귀의 적용이었다시각화 및 재발 발병과 UVR 분포의 타이밍 동향을 알아보고자 하였다.

이 연구의 전반적인 목표는 MS의 재발 발병의시기에 시간적 변화가 북부와 남부 반구 모두에서 시즌 예상 변화 가설을 테스트하기 위해이었고,이 계절은 위도에 의해 영향을 받았다. 이러한 질문을 조사하기 위해 삼각 모델링의 사용에 대한 이론적 근거는 일반적으로 최고점과 최저점의 연간 사이클로 알려진 또는, 이산 예측 가능하고 일관성있는 모양이나 패턴을 설명하기 위해 의심되는 2 차원 또는 3 차원 현상을 특성화하기위한 유연성을했다 난 반면 ^21,23,24. 종래의 시계열의 단점은, 푸리에 분석을 포함하여 분석 ^{19-22 그} 시계열은 종종 확률 프로세스 특징 추정이다. 생물학적 또는 역학적 현상 갖는 계절적 관찰 혼입 삼각 함수회귀 형 모델 NTO 다른 상관 관계를 탐구 또는 계절의 혼란 변수를 조정하기 위해 회귀 모델 구조를 악용하는 동안 주기적으로 데이터에 일반적이고 체계적인 구조의 두 촉진 탐사의 장점이있다.

삼각 회귀 이전에 다양한 감염 질환의 발생 감지, 선천성 기형 및 타이밍의 계절 상관 관계에 이르기까지 조기 태반 조기 박리에 자율 신경계의 기능 장애에 이르기까지의 일주기 리듬의 역할 등의 주제에 시간성을 탐구하는 의료 역학 문헌에 널리 사용되어왔다 사고 및 비상 사태의 프레 젠 테이션의. ^25-32 이러한 모델링은 일반적으로 기존의 시계열 분석보다 더 큰 샘플 크기를 요구하고 이와 같은 것이 MS의 재발 발병의 글로벌 데이터 세트에 적용된 것은 이번이 처음이다. 여기에 설명 된 바와 같이 삼각 회귀는 산도를 탐험 연구자에 적합한 도구입니다체계적으로 시간이 지남에 알려진 또는 자전거 의심 enomena. 뿐만 아니라 이러한 모델링 도움말 특성화하고 그것은 더 잠재적 인 드라이버와 이러한 추세의 상관 관계를 탐구하는 사용자를 허용, 이러한 패턴을 시각화 할 수 있습니다.

1) 관측 데이터를 지원하기 위해 충분한 증거를 제공 여부 : 시각화 방법과 밀접하게 가설 삼각 모델 폼 데이터를 결정하는 중요한 단계를 구성 맞는 평가 MS의 재발 여기서 제시 발병 캐터의 사용과 잔여 플롯의 특정 예에 관한 계절성 또는 재발 발병의시기에 다른 시간 추세의 가설; 2) 특히 삼각 모델을 정의하는 사인 및 코사인 함수의 주파수 및 구성은 후속 추론 및 예측을위한이 모델의 사용을 허용하는 적절한 여부. 회귀 모델링은 또한 환자 수준 같은 관측 계절 또는 위도 효과의 중요한 혼란 변수에 대한 제어를 허용재발에 대한 성향, 자신이 질병 변경 약물 (DMD) 치료에 대한 사전 재발 노출 기간 등을 시간에 따라 변화되어 특히 요인. 독립적 인 지리적, 시간적 예측 및 MS의 재발 개시 타이밍의 상관 관계를 분리하는 것은 결과적으로 예방 또는 질병의 악화를 지연하기위한 미래의 치료 개입의 개발을 알릴 수있다 재발 사건의 메커니즘에 대한 생물학적 연구를 안내 할 수있는 잠재력을 가지고있다.

MSBase 레지스트리

이 분석에 재발 데이터를 기여 MS 환자는 국제 MSBase 레지스트리에서 공급되었다. 2004 년에 설립 된 레지스트리는 길이 방향으로 인구 통계 학적, 질병 활성도, 임상 검사 및 조사의 특성과 인터넷 기반의 의사가 소유하고 운영 시스템을 사용하여 MS 클리닉에 참석 환자 동의에서 통계를 대조. ³³ 회원 센터 공통 protoc를 따라필요한 최소한의 데이터 집합을 정의 OL은 재발 이벤트 등의 결과 데이터가 일관되고 전향 적으로 컴파일되어 있는지 확인하기로 합의 정기적으로 업로드 할 수 있습니다. 재발 발병 날짜는 필수 최소 데이터 세트 변수로 포함되어 있습니다. 또한이 재발 이벤트와 관련된 관련 임상 데이터는 일반적으로 스테로이드 치료 및 영향을받는 기능 시스템을 포함 수집됩니다. 상기 공통 IMED 데이터 입력 장치의 사용은 데이터 수집 및보고에 센터간에 통일 된 접근을 보장한다. 이 프로젝트는 각 기여 센터에서 인간 연구 윤리위원회의 승인 또는 면제를 보유하고있다. 모든 환자에서 현지 법에 따라 동의는 분석이 필수입니다에 포함되어 있습니다.

포함 기준

32,762 재발 이벤트를 기여하는 9811 명의 환자가 분석에 포함되었다. 임상 MS가 동의 (20) 등록 환자의 최소 센터, uploaDED 및 ¹ 차 2013년 12월 (데이터 편집 일) 현재의 레지스트리에서 추적이 분석에 포함을받을 수 있었다. 모든 재발 이벤트가 전향 적 관찰 분석에 포함되도록하려면, 단지 온셋 분석에 포함되었다 (Kurtzke 확장 장애 상태 점수 (EDSS)를 사용하여) 첫 번째 기록 된 환자 장애 평가에 후속 일자 재발. 분석에 재발 데이터를 기여하는 모든 환자는 MS에 대한 형식적인 진단 기준을 만족시켰다. ^{(34, 35)}

결과 조치

이 연구는 두 가지 주요 결과를 고려 : 1) 지리적 위치, 전체적으로 반구 및 / 또는 레벨의 재발 발병 확률 시간적 변동이 있었는지; 2) 개월 위도 및 지연 간의 관계는 계절 UVR 물마루의 타이밍 및 후속 피크 재발 확률 일 사이,이 있었는지. MSBase 연구 그룹 hypothe절대 비타민 D 수준이 더 멀리 적도 위치 별 계절 인구 수준의 비타민 D nadirs에서 가능성 등 말단 위치에 동지 다음 이전에 도달 지역에서 낮은 것을 크기, 증가 MS에 낮은 비타민 D 수준의 후 효과 재발 확률은 유사하게 같은 시간과 위도 패턴을 설명하는 것입니다.

재발 정의 및 날짜

재발은 새로운 증상이나 동시 질병이나 열이없는 경우, 최소 24 시간 동안 지속 기존 증상의 악화의 발생으로 정의하고, 이전의 공격 후 적어도 30 일 발생했다. 이 정의는 이전에 MSBase 재발 표현형 분석에 적용되었습니다. ⁽³⁶⁾ 재발 이벤트가 가장 최근의 날짜를 통해 처음 EDSS 평가 일에 걸친 기간으로 정의 하였다 관찰 할 수있는을 통해 자격을 환자에 대한 추적 관찰 기간EDSS 평가는 데이터 추출 및 편집의 데이터 이전에 레지스트리에 기록했다. 재발 발병의 정확한 날이 특정 월에 대한 결정되어야 사용할 수 없거나 수 없습니다 경우에, 병원은 1 ^일 또는 기본 날짜 같은 달의 15 ^일 하루를 사용했다. 이 보고서에서 분석 32,762 재발, 7913 (24.2 %)과 4594 (14.0 %)이 각각 그 달의 1 ^일 및 15 ^일째에 기록 된 비율은 원거리 월의 다른 날에 기록보다 훨씬 높은 0.8 %에서 5.6 %를 통해. 이것을 해결하려면에 기록 재발 어느 달의 15 ^일 일의 ¹ 차 ^모두 이러한 기본 날짜의 15 일 간격으로 양쪽에서 하루에 무작위 배정되었다. 기본 날짜 무작위에서 피크 재발 날짜의 모델로 추정 모드에서 유의 한 차이가 아니라는 것을 입증 분석하는이 방법의 내적 타당성은 감도를 통해 확인되었다엘은 사용 중 원래는 완전히 날짜를 제외한 기본 날짜를보고했다.

Protocol

참고 : 제공되는 코드 파일에서 같은 번호로 STATA 코드의 섹션으로 대응을 설명하는 각 단계. STATA 명령 이름은 다음 프로토콜 이탤릭체로되어있다. 1. 준비하고 관찰 재발 발병 데이터 플롯 "새 마 – 파일 편집기"버튼을 클릭하여 수행 할 파일을 열고 세 지리적 수준의 각 열두 달력 개월의 각 일자 재발의 온 세트의 수를 계산하기 위해 생성 명령을 …

Representative Results

20 개국에 걸쳐 46 임상 센터에서 공급 32,762 재발 이벤트에 삼각 회귀의 응용 프로그램은 MS의 재발 발병시기가 두 반구에서 계절 사이의 기간이 순환과 계절 인 관찰에 대한 방어 통계 인수를 제공하기위한 기초이었다 UVR의 저점 이후 재발 피크는 위도와 상관 관계. 이에 치명타 모델 개발, 평가 및 개선의 필요 반복적 인 과정을 안내하는 플롯 분석에 의존했다. 관찰 된 데이?…

Discussion

여기에 설명 된 프로토콜은 글로벌 MS 재발 발병 데이터의 시각적 인 그래프 분석에 의해 유도 체계적인 회귀 기반 기술을 자세히 설명합니다. 그것은 사용자가 MS의 재발 개시 타이밍의 시간성에 관한 및 삼각 모델의 사용을 통해 공식적으로이 이론을 테스트 이론을 탐구 할 수 있도록 시작점으로 두 반구에 걸쳐 20 개국에서 재발 데이터의 비교적 간단한 설명 분석을합니다. 최초의 글로벌 재발 ?…

Materials

Stata SE Version 13	StataCorp, College Station, Texas	Version 13	Statistical analysis software used for analysis
Microsoft Excel 2010	Microsoft	2010	Spreadsheet program for calendar date look-up