Resting-state functional-connectivity MRI has identified abnormalities in patients with a wide range of neuropsychiatric disorders, including epilepsy due to malformations of cortical development. Transcranial Magnetic Stimulation in combination with EEG can demonstrate that patients with epilepsy have cortical hyperexcitability in regions with abnormal connectivity.
Resting-state functional connectivity MRI (rs-fcMRI) is a technique that identifies connectivity between different brain regions based on correlations over time in the blood-oxygenation level dependent signal. rs-fcMRI has been applied extensively to identify abnormalities in brain connectivity in different neurologic and psychiatric diseases. However, the relationship among rs-fcMRI connectivity abnormalities, brain electrophysiology and disease state is unknown, in part because the causal significance of alterations in functional connectivity in disease pathophysiology has not been established. Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) is a technique that uses electromagnetic induction to noninvasively produce focal changes in cortical activity. When combined with electroencephalography (EEG), TMS can be used to assess the brain’s response to external perturbations. Here we provide a protocol for combining rs-fcMRI, TMS and EEG to assess the physiologic significance of alterations in functional connectivity in patients with neuropsychiatric disease. We provide representative results from a previously published study in which rs-fcMRI was used to identify regions with abnormal connectivity in patients with epilepsy due to a malformation of cortical development, periventricular nodular heterotopia (PNH). Stimulation in patients with epilepsy resulted in abnormal TMS-evoked EEG activity relative to stimulation of the same sites in matched healthy control patients, with an abnormal increase in the late component of the TMS-evoked potential, consistent with cortical hyperexcitability. This abnormality was specific to regions with abnormal resting-state functional connectivity. Electrical source analysis in a subject with previously recorded seizures demonstrated that the origin of the abnormal TMS-evoked activity co-localized with the seizure-onset zone, suggesting the presence of an epileptogenic circuit. These results demonstrate how rs-fcMRI, TMS and EEG can be utilized together to identify and understand the physiological significance of abnormal brain connectivity in human diseases.
גירוי מגנטי Transcranial (TMS) הוא אמצעי גירוי אזורים של הקורטקס פולשנית באמצעות השראה אלקטרומגנטית. ב TMS, שטף מגנטי גדול אבל מרחבית מוגבלת משמש לגרום שדה חשמלי באזור היעד קליפת המוח, ובכך להשפיע על פעילותם של הרקמה העצבית הבסיסית. TMS לתוצאות הקורטקס המוטורי במנוע פוטנציאלים שניתן למדוד שולי באמצעות אלקטרומיוגרפיה (EMG). כאשר מוחל בזוגות או שלישי של קטניות, TMS יכול לשמש כדי להעריך את הפעילות של מעגלי GABAergic ו glutaminergic intracortical הספציפיים 1-3, ובכך להעריך את מאזן עירור ועיכוב in vivo בחולים אנושיים. באפילפסיה במיוחד, מחקרי TMS הראו כי לרגשנות יתר בקליפת המוח קיימת בחולים עם אפילפסיה 4,5, ועלולות לנרמל עם טיפול תרופתי מוצלח אנטיאפילפטיות ובכך לנבא תגובה לטיפול תרופתי 6. יתר על כן, אמצעי TMS של אקס קליפת המוחcitability להראות ערכי ביניים בחולים עם התקף בודד 7 וב אחאים של חולי אידיופטית היא 8 כללית ורכש מוקדי אפילפסיה. ממצאים אלה מראים כי אמצעי TMS של רגישות קליפת המוח עשויים לאפשר לנו לזהות endophenotypes לאפילפסיה. עם זאת, את הרגישות והסגוליות של אמצעים אלה מוגבלים, סביר להניח כי TMS-EMG ניתן להעריך רק עם גירוי של מעגלים בקליפת המוח המוטורית, וחולים רבים עם אפילפסיה יש מוקדים של התקפים מחוץ הקורטקס המוטורי.
Electroencephalography (EEG) מספק הזדמנות כדי למדוד את התגובה מוחין ישירות TMS, וניתן להשתמש בו כדי להעריך את התגובה המוחית על פני אזורים נרחבים של הניאוקורטקס. מחקרים שילוב TMS עם EEG (TMS-EEG) הראו כי TMS מייצרת גלי פעילות להדהד ברחבי קליפת 9,10 וכי הם לשחזור ואמין 11-13. לפי הערכת התפשטות פעילות עוררתבמדינות התנהגותיים שונות וב משימות שונות, TMS-EEG נעשה שימוש כדי לחקור את הקישוריות הדינמית היעילה סיבתי רשתות מוח האנושית 10,14-16. אמצעי TMS-EEG הראו ליקויים משמעותיים מחלות, החל סכיזופרניה 17 ADHD 18, ו בהפרעות של תודעה כגון במצב וגטטיבי מתמשך 19. יתר על כן, מספר קבוצות זיהו וקושרת EEG של מדדי TMS-EMG-הדופק לזווג כי הם לא נורמלים בחולי אפילפסיה 20,21. חשיבות מרכזית נודעה, מחקרים קודמים הראו גם כי פעילות EEG חריג עורר גירוי נתפסת בחולי אפילפסיה 22-25.
אמצעי נוסף של הערכת מעגלים במוח היא באמצעות MRI קישוריות תפקודית מנוחתו-המדינה (RS-fcMRI), טכניקה מעריכה את המתאמים לאורך זמן ברמת חמצון הדם תלוי (BOLD) אות מאזורים שונים במוח 26. מחקרים שעשו שימושRS-fcMRI הוכיחו כי המוח האנושי מאורגן רשתות נפרדות של אזורים אינטראקציה 26-29, שמחלות נוירופסיכיאטריות עלולה להתרחש בתוך רשתות עצביות מופץ בקנה מידה גדול ספציפיות שזוהו על ידי RS-fcMRI 30, וכי רשתות המוח מזוהה באמצעות rs- fcMRI הם לעתים קרובות לא נורמלי במצבי מחלה נוירו 31,32. במונחים של יישומים קליניים אפשריים, RS-fcMRI יש מספר יתרונות על פני יישום fMRI מבוסס משימות קונבנציונלי 33, לרבות הסתמכות פחות על שיתוף פעולה בנושא וחשש ביצועים משתנים. כתוצאה מכך, חל לאחרונה פיצוץ של מחקרים לחקור rs-fcMRI שינויים במצבי מחלה שונים. עם זאת, אחת המגבלות של RS-fcMRI הוא הקושי לקבוע האם וכיצד מתאמים (או anticorrelations) האות BOLD מתייחסים אינטראקציות אלקטרו אשר מהווים את הבסיס של תקשורת עצבית. בעיה נוספת היא שזה often לא ברור אם השינויים rs-fcMRI לראות מצבי מחלה שונים יש משמעות פיזיולוגית. בפרט לגבי אפילפסיה, לא ברור אם ליקויי rs-fcMRI נובעים אך ורק כדי ארעי epileptiform interictal, או קיום עצמאי של מומי אלקטרו כזה; EEG-fMRI סימולטני נדרש כדי לסייע להעריך בין האפשרויות הבאות 34.
כמו TMS יכול לשמש לייצור שינויים חולפים או מתמשכים ההפעלות של אזורים בקליפת מוח שונים, מחקרי TMS לספק אמצעי להערכת משמעות סיבתית של דפוסי קישוריות המנוחת מדינות שונים fMRI. גישה אחת היא להשתמש RS-fcMRI להנחות מאמצי גירוי טיפוליים מצבי מחלה שונים; ניתן היה לצפות כי TMS המוכוון לאזורים מחוברים תפקודיות לאזורים ידועים כמעורבות במדינות מחלה שונות יש יותר סיכוי להיות יעיל טיפולי מ TMS המוכוון לאזורים ללא functio כזהקישוריות סופית, ומחקרים כמה אכן מצאו ראיות ראשוניות עבור 35,36 זה. גישה אחרת תהיה כרוכה באמצעות TMS-EEG כדי להעריך את המשמעות הפיזיולוגית סיבתי של דפוסי fcMRI מנוחת מדינות שונות. באופן ספציפי, אפשר לבחון את ההשערה כי אזורים המראים קישוריות תפקודית נורמלית במצב מחלה ספציפי צריכים להראות תגובה שונה לגירוי בחולים מאשר בנבדקים בריאים, וכי הפרעות הפיזיולוגיות אלה קיימות במיוחד (או בעיקר) עם גירוי של חריג באזור מחובר.
כדי להמחיש את האמור לעיל, אנו מספקים דוגמה של מחקר שנערך לאחרונה בו rs-fcMRI, TMS ו EEG ששולבו כדי לחקור לרגשנות יתר קליפת המוח בחולים עם אפילפסיה בשל הטרוטופיה קשרי periventricular הפרעה מוחית התפתחותית (PNH) 37. חולים עם PNH הנוכחי קלינית עם אפילפסיה adolescent- או מבוגר-התקפה, נכות קריאה, inte נורמליlligence, ויש לי גושים חריגים של חומר אפור סמוך החדרים לרוחב על הדמייה 38,39. מחקרים קודמים הראו כי גושים periventricular אלה של החומר האפור heterotopic הן מבחינה מבנית והן מבחינה תפקודית מחובר מוקדים דיסקרטית ב 40,41 הניאוקורטקס, וכי התקפים אפילפטיים יכולים לנבוע מאזורים neocortical, החומר האפור heterotopic, או שניהם בו זמנית 42, דבר המצביע על כך epileptogenesis ב חולים אלה הם תופעה מעגלת. באמצעות מנוחה-המדינה fc-MRI כדי להדריך TMS-EEG, הראינו כי חולים עם אפילפסיה פעילה בשל PNH יש ראיות של לרגשנות יתר בקליפת המוח, וכי לרגשנות יתר זה נראה מוגבל לאזורים עם קישוריות תפקודית חריגה אל גושים עמוקים.
הפרוטוקול מתנהל בשני מפגשים נפרדים. במהלך הפגישה הראשונה, מבני המנוחת מדינות דם-חמצון ברמה תלוי (BOLD) רצפי MRI לעומת נרכשים(לחולים), או רק רצפים MRI מבניים (עבור חברי קבוצת הביקורת הבריאה). בין המפגשים הראשונים ושניים, ניתוח קישוריות תפקודית-במצב מנוחה משמש להגדרת מטרות קליפת המוח עבור המטופלים, ואת משרד קואורדינטות עבור מטרות אלה מתקבלות. יעדי קליפת המוח השווים הערך (המבוססים על משרד קואורדינטות) מזוהים אז לכל נושא ביקורת בריא. במושב השני, נתוני TMS-EEG מתקבלים.
בדוגמא שניתנה במאמר זה, ניתוחי MRI פונקציונלית-קישוריות בוצעו באמצעות ארגז כלי תוכנה ללא צורך במיקור חוץ התוכנה MRI 43,44. נוירו-מנווטים TMS בוצע באמצעות ממריץ מגנטי transcranial עם neuronavigation MRI בזמן אמת. EEG נרשם עם מערכת TMS תואם 60 ערוצים, אשר מנצלת את מעגל מדגם וחזק כדי למנוע רווית מגבר ידי TMS. נתוני ה- EEG נותחו באמצעות סקריפטים מותאמים אישית ואת EEGLAB ארגז כלים 45 (גרסה 12.0.2.4b) פועל MATLAB R2012b.
Resting-המדינה MRI קישוריות תפקודית נעשה שימוש כדי לזהות קישוריות רשת במוח האנושי, וכדי לזהות שינויים של קישוריות המתרחשים מצבי מחלה שונים 26,31,32. עם זאת, כמו קישוריות תפקודית fMRI מבוססת על זיהוי מתאמים את אות BOLD, וכפי שינויי חמצון דם יש מערכת יחסים לא טריוויאלית עם פעי…
The authors have nothing to disclose.
The authors would like to thank Emily L. Thorn, B.A., for her assistance with the Source estimation of evoked electrical activity Section. MMS was supported by a KL2/Catalyst Medical Research Investigator Training award from Harvard Catalyst/The Harvard Clinical and Translational Science Center (National Center for Research Resources and the National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health Award KL2 TR001100). CJC was supported by a grant from the National Institutes of Health (5K12NS066225). APL was supported in part by grants from the Sidney R. Baer Jr. Foundation, the National Institutes of Health (R01 HD069776, R01 NS073601, R21 MH099196, R21 NS082870, R21 NS085491, R21 HD07616), and Harvard Catalyst/The Harvard Clinical and Translational Science Center (NCRR and the NCATS, NIH UL1 RR025758). BSC was supported by the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01 NS073601).
3T MRI scanner | |||
MRI functional connectivity software | |||
MRI image viewing software | MRICron | ||
Transcranial Magnetic Stimulator | Nexstim | eXimia Stimulator | Can use stimulators from other suppliers e.g. Magventure, Magstim |
MRI neuronavigation system | Nexstim | NBS v3.2.1 | Alternative MRI neuronavigation system e.g. Brainsight, Localite |
TMS-compatible EEG system | Nexstim | Eximia EEG | Alternatives: Brain Products, Synamps, ANT |
Matlab | Mathworks | R2012b | Alternatives: Octave |
EEGLab | |||
Minimum Norm Estimate (MNE) software | |||
FreeSurfer |